Giải thưởng Nobel Sinh lý hay Y học năm 2009 (lần thứ 100) (12-10-2009)

Ngày 05 tháng 10 vừa qua Viện Karolinska Thuy Điển có thông báo chính thức về những người được giải thưởng Nobel Sinh lý hay Y học năm 2009. Đó là các ông bà : Elizabeth Blackburn, Carol Greider và Jack Szostak đã khãm phá ra

“thể nhiễm sắc đã được bảo vệ bởi telome và enzym telomerase như thế nào “

Đây là một trong những lần nhận ra giá trị của giải thưởng hơI lâu so với thời điểm khám phá được công bố. Các kết quả nghiên cứu của Blackburn, Greider và Szostak đã được báo cáo đầy đủ trong thập kỷ 80 của thế kỷ trước tức đã được khoảng 20 năm nay như vậy cũng muộn tương tự như với trường hợp Fleming về penicillin mà có lẽ còn ít tác động áp dụng thực tế hơn.

Elizabeth H. Blackburn

Carol W. Greider

Jack W. Szostak

Elizabeth H. Blackburn sinh 1948 tại Hobart Tasmania, Úc , đỗ cử nhần và thạc sĩ hóa sinh tại Đại học Melbourne, Úc, tiến sĩ sinh học phân tử Đại học Cambridge Anh, hiện nay là giáo sư Sinh học và Sinh lý, Đại học California San Francisco, USA

Carol W. Greider sinh 1961 tại San Diego , California USA, đỗ cử nhân sinh học rồi dưới sự hướng dẫn của Blackburn, đỗ tiến sĩ sinh học phân tử tại Đại học California hiện là giáo sư sinh học và gen học. Đại học Johns Hopkins, Baltimore

Jack W. Szostak sinh 1952 tại Luân đôn, Anh quốc, nhưng quốc tịch Canada đõ cử nhân sinh học tế bào Đại học Mac Gill Canada rồi tiến sĩ hóa sinh, sau làm trợ lý nghiên cứu, Đại học Cornell N.Y. Mỹ, nay là giáo sư gen học bệnh viện Massachusetts, Boston và là thành viên Viện nghiên cứu Y học Howard Hughes, Đại học Y Harvard

Mỗi cá thể con người chúng ta đều có một bộ gen riêng gồm hơn 3 tỷ đơn vị hợp thành, mối đơn vị là một trong 4 nucleotid khác nhau. Bộ gen ấy được chứa trong nhân mỗi tế bào và khi tế bào phân chia thì chúng được sao lại y như nhau nên mỗi cá thể vẫn giữ nguyên được bản chất riêng của mình. Khi phân bào bộ gen được chia ra thành nhiều thể nhiễm sắc, mỗi thể nhiễm sắc có một tâm điểm và hai đầu được gọi là điểm cuối hay telome. Nếu tâm điểm là nơi xuất phát hình thành bó thoi ở thời kỳ phân bào thì chức năng của telome cho đến giữa thế kỷ trước cung chưa được rõ. Đầu tiên cũng đã có một số ý kiến về chức năng của phần này của thể nhiễm sắc như cho thể nhiễm sắc hai tâm điểm là do đầu của hai thể nhiễm sắc đã dính với nhau do có khiếm khuyết của telome, hay thể nhiễm sắc vòng tròn cũng là do nguyên nhân ở điểm cuối đẫ làm thân thể nhiễm sắc dính lại thành vòng. Nhưng rồi nhờ những thành tựu về gen học phân tử người ta hiểu rõ hơn về quá trình táI sao chuỗi ADN nói chung mỗi khi tế bào phân chia và riêng của phần telome nói riêng. Người ta đã biết trong mỗi lần phân bào chuối ADN kép soắn được tở ra ở một diểm thành hai chuối đơn mẹ rồi mỗi chuỗi đơn ấy được sao chép bằng ghép từng nuclotid trên nguyên tắc bổ cứu theo mẫu trình tự chuỗi ADN mẹ nhờ enzym DNA polymerase. Nhưng theo đúng tiến trình lan truyền của enzym polymerase sự sao chép chỉ được thực hiện theo chiều xuôI 3’→ 5’ của chuỗi trong khi với chuỗi mẹ đối ứng bên kia thì lại ngược chiều nên việc thực hiện phảI theo một cách khác hơi mất thời gian hơn. Theo Kornberg (GiảI thưởng Nobel về Sinh lý hay Y học 1958) thì quá trình táI sao chuỗi muộn đã được thực hiện bằng cách tổng hợp từng đoạn ngắn ADN như 1, 2, 3 trong hình, mỗi đoạn vẫn theo chiều 5→3 nhưng đi lùi và phảI nhờ có mồi ARN cho từng đoạn. Nhưng để sự tổng hợp hai chuỗi mẹ gần sóng đôi là nhờ tác dụng của một dưới đơn vị của enzym pooymerase III, chuỗi muộn sẽ hình thành một vòng quanh dưới đơn vị này tạo nên một sự đảo chiều một phần của chuỗi muộn giúp cho việc kéo dài chuỗi muộn cũng cùng chiều với chuỗi sớm bên kia.

Sơ đồ quá trình sao chép chuối AND sớm 

theo xuôI và chuỗi muộn ngược chiều

Nhưng khi đến đầu tận cùng 5’ sau khi mồi ARN bị hủy thì sẽ chật ra một đoạn ADN mẹ thừa và tại chỗ sẽ chỉ có một sợi đơn dễ bị hủy. Cũng vì thế mà trong nuôI cấy tế bào bình thường sau một chu trình phân bào người ta thấy ADN có ngắn lại. mà do đó không nuôI cấy lâu được. Giữ được ADN lành lăn chính là nhờ sự can thiệp của enzym telomerase.

Trong phân tích trình tự nucleotid của chuối ADN người ta hay thấy những nhóm trình tự được gọi là ADN vệ tinh liên tiếp đi liền nhau đầu 5’ cáI nọ tiếp ngay đầu 3’ cái kia. Loại trình tự nhắc lại liên tiếp ấy (tandem repeats) thấy nhiều ở tâm điểm và telome thể nhiễm sắc với số lượng khá nhiều từ 250 đến 1500 bản, bản ở đầu 3’ là một trình tự 6 nucleotid có

nhiều G.

Những trình tự ấy có thể vòng lai như cáI kẹp tóc nên cho phép có tương tác G-G giúp cho đoạn ADN đơn sợi được bền vững hơn Ngoài ra đứng trước trình tự telome còn có những trình tự cần cho sự táI sao ARS *Autonomous Replication Sequences)

Elizabeth Blackburn vào những năm 80 thế kỷ trước khi nghiên cứu về trình tự ADN của Tetrehymena một sinh vật phù du đơn bào có lông, đã xác định trình tự của tiểu vệ tinh đầu thể nhiễm sắc là CCCCAA . Đồng thời khi ấy Jack Szostak đang tìm cách đưa những thể nhiễm sắc nhỏ tức các chuỗi ADN nhỏ thẳng vào trong nhân men bia nhưng đều thấy chúng nhanh chóng bị thoái rã. Trong một hội nghị qua các báo cáo kết quả trên, hai người đã nhận thấy cần cộng tác để làm sáng tỏ vấn đề. Blackburn cung cấp trinh tự nhắc lại CCCCAA lấy từ Tetrehymena còn Szostak đem gắn nó vào tiểu thể nhiễm sắc của ông rồi mới đưa lại cho tế bào men bia . Kết quả thật bất ngờ : tiểu thể nhiễm sắc có thêm trình tự của telome không bị thoái rã nghĩa là trình tự nhắc lại ở đầu telome sinh vật đơn bào đã bảo vệ thể nhiễm sắc, một hiện tượng rất cơ bản đến khi ấy mới biết. Sau đó hiện tương này được thấy ở cả thực vật lẫn động vật.

Tất nhiên vấn đề tại sao và thế nào được đặt ra cho các phòng thí nghiệm. Nhưng Blackburn vẫn là người đi tiên phong. Bà cùng nghiên cứu sinh Carol Greider bắt tay vào tìm cơ chế hình thành đoạn telome. Bằng cách triết tách và tinh khiết phần đầu telome của thể nhiễm sắc, hai người đã thấy nó có một hoạt năng enzym và sử dụng kỹ thuật hóa sinh họ đã xác định đó là một enzym ARN mà đặc biết là trong có trình tự CCCCAA như đã thấy ở tiểu vệ tính tại phần telome. Cơ chế hoạt động của enzym telomerase này đã được xác định, chính nó đã giúp hoàn chỉnh đầu telome của thể nhiễm sắc.

Telomerase, một enzym ARN chính là một ribonucleoprotein có chứa một trình tự CCCAA bên trong bổ cứu với trình tự của đầu tận cùng chuỗi ADN của telome được sao chép nghĩa là nó được dùng như mẫu mồi để sao chép phần còn lại đầu cuối của chuỗi ADN mẹ; Do sao chép từ ARN sang ADN nên có thể gọi đó là một men sao chép ngược. Khi việc sao chép chuỗi ADN chính đã song thì telomerase gắn vào đầu 3’ của chuỗi này để tiếp tục tổng hợp bằng cách dùng mẫu mồi nội tại của nó để thêm từng cái một theo chiểu 5’-3’. Nói tóm lại cơ chế hoạt động của telomerase là tới nằm tại đầu 3’ tận cùng của chuỗi ADN để kéo dài đầu ấy ra bằng sử dung ngay mấu mồi nội tại của nó. Nó sẽ dịch dần để tổng hợp đoạn telome có nhiều G vưà bổ cứu và nghịch chiều với trình tự của mồi nội tại; sau khi hoàn thành được từng đoạn ADN của telome cần thiết thì sẽ có sự chuyển chỗ đoạn ấy sang phần telome của chuỗi ADN mẹ. Còn bản thân nó lại dịch đi tiếp tục kéo dài đoạn ADN telome cần thiết. Còn đối với đầu telome có nhiều C thì một mẫu mồi được tổng hợp theo mẫu đầu telome có nhiều G rồi ADN polymerase sẽ kéo dài mồi ấy đủ chiếm hết chố từ đầu mồi tới đầu 5’ của sợi ADN không có telome.Một ligase sẽ gắn đầu 5’ ấy với đầu 3’ của phần telome nằm ở sợi đối đã gập lại như hình kẹp tóc như trên đã nói.

Như vậy là cấu trúc, auwj hình thành và chức năng của telome đã được xác định Cũng như mọi thành tựu khoa học được giảI thưởng Nobel, việc khám phá ra enzym telomerase không những đóng góp vào sự hiểu biết về sinh học tế bào mà còn mở ra những hướng nghiên cứu quan trọng về hoạt động bình thường và bất thương của tế bào.

Khi tế bào bình thường được nuôI cấy telomerase không hoạt động các đầu telome cứ ngắn dần sau mỗi lần phân bào làm cho thể nhiêm sắc không ổn định và cuối cùng tế bào không phân chia được nữa . Đó cũng là một trong nhiều nguyên nhân của quá trinh già làm chết tế bào (tất nhiên còn cơ chế khác như chết theo chương trình). Cũng may phần lớn các tế bào trong cơ thể trưởng thành ít phan chia cho nên rối loạn này cũng ít xẩy ra.

Nhưng trong bệnh lý co nhiều bệnh suy giảm dòng nhất là trong huyết học thì một nguyên nhân có thể là các tế bào gốc hay các tiền nguyên bào máu đã có rối loạn tổng hợp telomerase nên dòng đó không tăng sinh cần thiết đẫn đến suy giảm như trong thiếu máu do suy tủy, suy giảm nặng các dòng bạch câu…Nhưng cũng quan trọng không kém là khi có tế bào chuyển biến thành ác tính PhảI chăng vì telomerase của chúng hoạt động quá manh nên đã tăng sinh không kiểm soat nổi. Như vậy ngoài hướng tím ra nguyên nhân cũng là hương đi tìm cách điều trị bằng chất ức chế enzym telomerase.

Biết bao nhiêu việc để các nhà nghên cứu phảI làm như ngài Leszek Borysiewicz, chủ tịch Hội đồng nghiên cứu y học đã phát biểu : "Công trình nghiên cứu của các vị được giảI thưởng giúp đặt cơ sở cho các công trình tương lai về ung thư, tế bào gốc và có thể cả về quá trình lão hóa “

Tài liệu tham khảo hạn chế

  1. An, Vũ-triêu. ADN vệ tinh . Tạp chí nghiên cứu y học , 3, 23, tháng 6/2003
  2. Vũ Triệu An- Nguyên GS Miễn Dịch - Sinh lý học- ĐHYHN

Các tin khác

Nhận diện HMU
Phân hiệu tại Thanh Hóa
Bài giảng danh dự
Nhắn gửi yêu thương
Quản lý văn bản trực tuyến
Cổng thông tin Sinh viên
Lịch giảng đường
Hệ thống bài giảng điện tử
Phòng Công nghệ thông tin
eLearning HMU
CME HMU
Webconference HMU
Hệ thống thư viện ảo
Thư viện
Lời thề nghề nghiệp
Những điều SV cần biết
Trung tam Phat trien chuong trinh
Bệnh viện Đại học Y
Bác sĩ nội trú
Trung tam Genprotein
TRAC