BÁO ĐỘNG TÌNH TRẠNG KHÁNG KHÁNG SINH VÀ CÁC BIỆN PHÁP NGĂN CHẶN (12-11-2018)
Penicilin G là kháng sinh đầu tiên được nhà bác học Alexandre Flemming tìm ra năm 1928, đến năm 1935 Domagk phát hiện ra sulfonamid.

 

Penicilin G là kháng sinh đầu tiên được nhà bác học Alexandre Flemming tìm ra năm 1928, đến năm 1935 Domagk phát hiện ra sulfonamid. Kể từ đây, mở ra thời kỳ mới cho việc sử dụng nhóm thuốc mới rất hiệu quả, kháng sinh không chỉ được dùng để dự phòng và điều trị bệnh nhiễm khuẩn còn được dùng trong phòng các bệnh gây hại đối với cây trồng và vật nuôi, kích thích sự sinh trưởng của động thực vật và bảo quản thực phẩm, tuy nhiên trong những năm gần đây việc sử dụng tràn lan gây ra hiện tượng kháng kháng sinh đến mức báo động.

Kháng sinh được hiểu là những chất do vi sinh vật tiết ra hoặc những chất hóa học bán tổng hợp, tổng hợp, với nồng độ rất thấp, có khả năng kìm hãm sự phát triển hoặc diệt được vi khuẩn.

Kháng sinh được coi như vũ khí quan trọng được con người dùng để chống lại vi khuẩn gây bệnh, ức chế sự phát triển của vi khuẩn được coi là kháng sinh kìm khuẩn; kháng sinh huỷ hoại vĩnh viễn được vi khuẩn gọi là kháng sinh diệt khuẩn. Tác dụng kìm khuẩn và diệt khuẩn của kháng sinh phụ thuộc nồng độ hoặc thời gian.

Việc sử dụng kháng sinh không chỉ ảnh hưởng đến mỗi cá nhân người dùng mà còn tác động đến cộng đồng do tình trạng kháng kháng sinh đang trở nên phổ biến, mặt khác mô hình bệnh tật ở nước ta hiện nay thì bệnh lý nhiễm khuẩn đứng hàng đầu về tỷ lệ mắc và tử vong, do vậy việc sử dụng rộng rãi kháng sinh càng gây ra tình trạng kháng kháng sinh. Xuất phát từ thực tế này mà Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã đưa Việt Nam vào danh sách các nước có tỉ lệ kháng kháng sinh cao nhất thế giới khi tỉ lệ kháng kháng sinh với các loại kháng sinh thuộc nhóm carbapenem đã tăng tới 50%, chủ yếu từ vi khuẩn gram âm; còn tỷ lệ kháng kháng sinh  nhóm cephalosporin thế hệ thứ 3 đã tăng lên hơn 60% trong cả nước.

 


Hình 1. Cơ chế tác dụng của kháng sinh dựa theo cơ chế tác dụng

 

      1. Kháng kháng sinh là gì ?

 

Kháng kháng sinh được hiểu là tình trạng vi khuẩn có khả năng kháng lại hiệu quả của thuốc và tiếp tục nhân lên trong cơ thể người bệnh ngay cả khi điều trị bằng kháng sinh. Hiện tượng này thường là kết quả của việc lạm dụng hoặc sử dụng kháng sinh chưa hợp lý và lạm dụng thuốc .

 

 Bảng 1. Khả năng đề kháng kháng sinh của một số vi khuẩn

 

 

 Cơ chế kháng kháng sinh:

 

 

Vi khuẩn đề kháng lại kháng sinh bằng bốn cơ chế chính:

-  Ức chế bằng enzym

Vi khuẩn sản xuất ra enzym gây phân hủy hoặc làm bất hoạt kháng sinh. Beta-lactamase do vi khuẩn sinh ra và lan truyền theo đường nhiễm sắc thể hoặc plasmid. Enzym này làm bất hoạt các thuốc nhóm Beta-lactam bằng cách phá hủy đường nối amid của vòng beta-lactam. Trên toàn cầu, Beta-lactam là họ kháng sinh được sử dụng nhiều nhất, do vậy vấn đề đề kháng với kháng sinh nhóm này rất đáng lo ngại. Trong số các vi khuẩn thì tụ cầu vàng, các cầu khuẩn gram dương và trực khuẩn gram âm đường ruột là các tác nhân gây bệnh thường sản xuất beta-lactamase để đề kháng.

Để chống lại sự đề kháng của vi khuẩn sinh beta-lactamase, con người đã tạo ra các các chất ức chế beta-lactamase (acid clavulanic, sulbactam, tazobactam), đây là các chất có hoạt tính kháng sinh yếu nhưng có ái lực cao với beta-lactamase. Sự phối hợp kháng sinh nhóm Beta-lactam và các chất ức chế beta-lactamase trong cùng một chế phẩm đã làm tăng nhạy cảm của kháng sinh với vi khuẩn.

Ngoài beta-lactamase, còn có các enzym khác có thể phân hủy các kháng sinh như: aminoglycosid acetyltranferase, aminoglycosid adenyltransferase, erythromycin esterase, chloramphenidol acetyltranferase…

- Giảm tính thấm của kháng sinh vào vi khuẩn

 Ở vi khuẩn gram âm, lớp vách bên ngoài có vai trò như một hàng rào che chở cho các protein vận chuyển penicilin (PBP) nằm ở bên trong. Kháng sinh phải đi qua lớp vỏ này để thấm vào bên trong vi khuẩn. Sự biến đổi cấu trúc các lỗ của lớp vách tế bào của vi khuẩn có thể làm giảm hoặc ngăn cản sự khuyếch tán của kháng sinh vào vị trí tác dụng. Dạng đề kháng này xảy ra với nhiều kháng sinh khác nhau, đôi khi các kháng sinh khác nhau nhưng có thể dùng chung một loại lỗ.

Các đột biến của các lỗ đóng vai trò quan trọng trong việc phát tán đề kháng. Tính thấm liên quan đến các lỗ thường phối hợp với việc tổng hợp các beta-lactamase và tạo nên sự đề kháng cho vi khuẩn. Đôi khi, có vi khuẩn chỉ trở nên đề kháng khi xảy ra đồng thời hai hiện tượng trên. Ví dụ, với Enterobacter sp.  và Serratia sp. đề kháng với imipenem là do sự biến đổi đồng thời tính thấm tế bào và tăng tổng hợp beta-lactamase.

 - Biến đổi vị trí gắn kết

Hiện tượng này có nguồn gốc từ nhiễm sắc thể hoặc plasmid, theo cơ chế làm giảm ái lực của kháng sinh tại vị trí tác dụng. Ví dụ:

+ Biến đổi các protein gắn với penicillin (PBP): Giảm ái lực của các PBP với các thuốc nhóm beta-lactam.

+ Biến đổi vị trí gắn kết ở ribosom: Biến đổi bên trong tế bào vi khuẩn ở tiểu đơn vị ribosom đích có thể làm giảm hoạt tính của kháng sinh nhóm Macrolid, Lincosamid, Aminoglycosid, hoặc Phenicol. Sự biến đổi này làm cho kháng sinh không đủ khả năng ức chế tổng hợp protein cũng như sự phát triển của vi khuẩn.

+ Biến đổi ADN-gyrase và topoisomerase IV: đây là 2 enzym cần thiết cho hoạt tính của các kháng sinh nhóm Quinolon. Sự đột biến acid amin của trong cấu trúc của các enzym trên sẽ gây ra hiện tượng đề kháng.

+ Biến đổi các enzym đích: Sự biến đổi của dihydropteroat synthetase kháng lại sự gắn kết với sulfanamid và của dihydropteroat reductase làm mất nhạy cảm với trimethoprim đồng thời gây ra kháng thuốc. Sự đề kháng của các vi khuẩn gram âm đối với các sulfonamid là do plasmid tạo các enzym đề kháng.

- Bơm đẩy (efflux pumps)

Kháng sinh không thể đến vị trí tác dụng do bơm đẩy chủ động đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào vi khuẩn. Các chất vận chuyển đẩy thuốc ra là thành phần bình thường của tế bào vi khuẩn và góp phần lớn cho tính đề kháng nội sinh của vi khuẩn kháng lại nhiều kháng sinh.

Phân loại đề kháng thuốc

- Đề kháng giả

Là hiện tượng vi khuẩn vẫn nhạy cảm với kháng sinh trong phòng thí nghiệm nhưng sử dụng trên lâm sàng không đáp ứng, thường xảy ra trong các trường hợp:

- Hệ thống miễn dịch suy giảm như bệnh nhân nhiễm virus HIV, dùng corticoid kéo dài.

- Do kháng sinh không tiếp cận được vi khuẩn: ứ trệ tuần hoàn, vi khuẩn nằm trong tổ chức xơ dày.

- Do dùng kháng sinh không phù hợp với đặc điểm dược động học, không đúng đường, không đúng liều, dùng sai qui cách.

- Đề kháng thật

+  Kháng thuốc tự nhiên

Vi khuẩn lao, E. coli và trực khuẩn mủ xanh không chịu tác động của penicilin G. Vi khuẩn không có vách (Mycoplasma) không chịu tác dụng của kháng sinh có cơ chế tác dụng lên vách tế bào (Beta-lactam). Do đặc điểm cấu trúc di truyền của vi khuẩn, trong thực hành cần ghi nhớ tránh dùng kháng sinh bị vi khuẩn kháng tự nhiên.

+ Kháng thuốc mắc phải

Là sự kháng thuốc của những vi khuẩn thuộc phổ tác dụng của một kháng sinh nào đó nay đã trở nên kháng lại (trực khuẩn thương hàn kháng lại cloramphenicol).

Nguyên nhân kháng thuốc mắc phải do đột biến gen, do nhận gen kháng thuốc từ vi khuẩn khác khi tiếp xúc gần nhau (cách này hay gặp nhất, gen kháng thuốc có thể truyền đồng thời qua hình thức tiếp hợp (conjugation) hoặc tải nạp (transduction), do chọn lọc tự nhiên (các vi khuẩn nhạy cảm bị tiêu diệt, các vi khuẩn kháng thuốc được giữ lại một cách chọn lọc và phát triển).

      2. Các biện pháp hạn chế tình trạng kháng kháng sinh

Các biện pháp thực hiện:

- Chỉ dùng kháng sinh điều trị khi chắc chắn nhiễm khuẩn, không dùng bao vây.

- Chọn kháng sinh theo kháng sinh đồ trong mọi trường hợp có thể, ưu tiên kháng sinh phổ hẹp, đặc hiệu.

- Dùng kháng sinh đúng liều lượng, đủ về thời gian và phối hợp kháng sinh hợp lý.

- Tuân thủ các biện pháp khử khuẩn và vô khuẩn, tránh lan truyền vi khuẩn đề kháng.

- Giới thiệu, tuyên truyền cho cộng đồng biết về lợi ích và nguy cơ của kháng sinh.

- Tăng cường hệ thống quản lý và phân phối kháng sinh, kiểm soát và hạn chế sử dụng kháng sinh trong chăn nuôi thú y.

- Thực hiện đúng quy định của Bộ Y tế: Tất cả các thuốc kháng sinh phải được kê và bán theo đơn. Nâng cao sự hiểu biết, nắm vững các nguyên tắc sử dụng kháng sinh an toàn, hợp lý đối với bác sỹ, điều dưỡng, dược sỹ và các cán bộ y tế khác.

- Nghiên cứu tìm ra thuốc kháng sinh mới để chống lại các vi khuẩn đề kháng. Đây là biện pháp khó khăn, vì thực tế trong những năm gần đây mặc dù khoa học phát triển nhưng không nhiều kháng sinh mới ra đời để tăng vũ khí chống lại vi khuẩn.

 

Lựa chọn và phối hợp kháng sinh như thế nào để hạn chế kháng kháng sinh ?

Lựa chọn thuốc kháng sinh phụ thuộc hai yếu tố: người bệnh và vi khuẩn gây bệnh.

- Yếu tố liên quan đến người bệnh: cần xem xét đến lứa tuổi, tiền sử dị ứng thuốc, chức năng gan-thận, tình trạng suy giảm miễn dịch, mức độ nặng của bệnh, bệnh mắc kèm, cơ địa dị ứng. Cần lưu ý đối tượng phụ nữ có thai, cho con bú để cân nhắc lợi ích/nguy cơ.

- Yếu tố liên quan đến vi khuẩn gây bệnh: cần quan tâm đến loại vi khuẩn, độ nhạy cảm với kháng sinh của vi khuẩn. Cần cập nhật tình hình kháng kháng sinh để có lựa chọn phù hợp. Cần lưu ý các biện pháp phối hợp để làm giảm mật độ vi khuẩn và tăng nồng độ kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn như làm sạch ổ mủ, dẫn lưu, loại bỏ tổ chức hoại tử… khi cần thiết.

Phối hợp kháng sinh như thế nào ?

Trong thực tế điều trị, để nâng cao hiệu quả chúng ta phải phối hợp các kháng sinh. Các trường hợp nên phối hợp kháng sinh: để tạo hiệp đồng kháng sinh (synergism), ngừa xuất hiện chủng vi khuẩn kháng thuốc, để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn phối hợp, nhiễm khuẩn nặng.

Phối hợp kháng sinh sẽ mang lại lợi ích trong một số trường hợp, tuy nhiên nếu phối hợp trong các trường hợp không cần thiết sẽ dẫn tới giảm tác dụng so với dùng một thuốc khi phối hợp các kháng sinh tác dụng đối kháng (antagonism), tăng các tác dụng không mong muốn, bội nhiễm, tăng chi phí. Cần cân nhắc khi sử dụng phối hợp kháng sinh.

Mục đích của phối hợp kháng sinh nhằm để: giảm khả năng xuất hiện chủng đề kháng, với những đề kháng do đột biến thì phối hợp kháng sinh sẽ làm giảm xác suất xuất hiện một đột biến kép. Điều trị nhiễm khuẩn do nhiều loại vi khuẩn gây ra, ví dụ do cả vi khuẩn hiếu khí và kị khí thì phối hợp beta-lactam với metronidazol như trường hợp viêm phúc mạc, áp xe não, áp xe phổi, một số nhiễm khuẩn phụ khoa…

Làm tăng khả năng diệt khuẩn: ví dụ sulfamethoxazol và trimethoprim (co-trimoxazol) tác động vào hai điểm khác nhau trong quá trình sinh tổng hợp acid folic hoặc cặp phối hợp kinh điển beta-lactam với aminoglycosid.

 

Kết quả của phối hợp kháng sinh

Mỗi kháng sinh đều có tác dụng không mong muốn; khi phối hợp thì những tác dụng không mong muốn này cũng sẽ cộng lại hoặc tăng lên. Phối hợp kháng sinh có thể dẫn đến hiệp đồng (synergism) hoặc đối kháng (antagonism) hay không thay đổi so với một thuốc đơn lẻ.

- Tác dụng đối kháng:

Phối hợp các kháng sinh có cùng một đích tác động sẽ có tác dụng đối kháng, ví dụ:     + Phối hợp erythromycin với clindamycin (hoặc lincomycin) và cloramphenicol.

+ Dùng tetracyclin cùng penicilin có thể dẫn đến tác dụng đối kháng, vì penicilin có tác dụng tốt trên những tế bào đang nhân lên, trong khi tetracyclin lại ức chế sự phát triển của những tế bào này.

- Tác dụng hiệp đồng cộng (Cộng lục)

Ví dụ Phối hợp giữa các kháng sinh kìm khuẩn như doxycyclin và sulfamethoxazol

- Tác dụng hiệp đồng tăng mức (Hiệp lực)

+ Trimethoprim và sulfamethoxazol ức chế hai chặng khác nhau trên cùng một con đường tổng hợp acid folic cần thiết cho vi khuẩn phát triển nên hai thuốc này có tác dụng hiệp đồng và được phối hợp thành một sản phẩm (co-trimoxazol).

+ Cặp phối hợp kinh điển: một beta-lactam với một aminoglycosid cho kết quả hiệp đồng do beta-lactam làm mất vách tạo điều kiện cho aminoglycosid dễ dàng xâm nhập vào tế bào và phát huy tác dụng. Ví dụ phối hợp penicilin với gentamicin nhằm diệt liên cầu.

+ Phối hợp penicilin với một chất ức chế beta-lactamase giúp cho penicilin không bị phân hủy và phát huy tác dụng; ví dụ phối hợp amoxicilin với acid clavulanic hoặc ampicilin với sulbactam. Acid clavulanic hoặc sulbactam có hoạt tính kháng sinh yếu, nhưng có ái lực mạnh với beta-lactamase do plasmid của tụ cầu và nhiều trực khuẩn đường ruột sinh ra.

 

Hình 2. Phối hợp kháng sinh

 

Hướng dẫn chung cho phối hợp kháng sinh

Cần cân nhắc việc sử dụng kháng sinh: cố gắng không sử dụng kháng sinh, chỉ dùng khi thật cần thiết và cố gắng không sử dụng nhiều lọa kháng sinh. Tuy nhiên trên thực tế, để đạt hiệu quả điều trị cần phối hợp các loại kháng sinh một cách hợp lý.

Mục đích phối hợp kháng sinh nhằm để:

- Mở rộng phổ kháng khuẩn

- Loại trừ nguy cơ xuất hiện chủng vi khuẩn đề kháng

- Đạt được tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh.

Một số phối hợp kháng sinh cho kết quả điều trị tốt

- β-lactam + Aminoglycosid: Đối với liên cầu và trực khuẩn Gram (-)

- Vancomycin + Aminoglycosid: Đối với liên cầu khuẩn kháng penicilin

- Polymycin + Tetracyclin hoặc Chloramphenicol: Đối với trực khuẩn Gram (-)

 

 

Việc dùng kháng sinh cũng giống như con người sử dụng vũ khí để tiêu diệt vi khuẩn gây bệnh. Đây thực sự là trận chiến giữa con người và vi khuẩn, nếu chúng ta sử dụng kháng sinh hợp lý, khôn ngoan sẽ tiêu diệt được vi khuẩn, ít gây ra những tác dụng không mong đợi. Ngược lại, khi sử dụng không hợp lý, lạm dụng kháng sinh sẽ giúp cho vi khuẩn tiếp tục phát triển và sản sinh ra những chủng vi khuẩn siêu kháng thuốc.

 

Tài liệu tham khảo

  1. Bộ môn Dược lý, Đại học Y Hà Nội (2012). Dược lý học lâm sàng. Nhà xuất bản…
  2. Bộ Y tế (2015). Hướng dẫn sử dụng kháng sinh, Nhà xuất bản Y học.
  3. Principles of Clinical pharmacology (2012), 3rd Edition
  4. Basic and Clinical Pharmacology (2012) 12th Edition

 

TS.Trần Thanh Tùng, Bộ môn Dược lý

Các tin khác